El reporte de Brahm J et al. es la serie de casos más severamente afectados por hepatotoxicidad atribuible a flutamida, hasta ahora. Son casos provenientes de diversos lugares del país, que fueron referidos a hospitales de mayor complejidad en un period de 16 años. No es posible calcular tasas de riesgo. El análisis retrospectivo sugiere que el seguimiento no puede ser inferior a 180 días y comenzar muy precozmente al inicio de la administración de flutamida.
El informe de Domecq fué evacuado antes de disponer de los datos de Bruni et al. Fertil Steril. 2012 Oct;98(4):1047-52. Bruni informa sobre de una cohorte de 203 mujeres de 16 a 25 años tratadas con flutamida en dosis de 250 mg al día o menores, con o sin anticonceptivos hormonales. Hubo alguna elevación de las transaminasas en 19 de ellas en un seguimiento de 10 años, con cierta correlación con el índice de masa corporal (p=0.04) sugiriendo la posibilidad que el índice sea atribuible a esteatosis concomitante, en varios casos. Una interpretación de los resultados, clinicamente relevante, aparece en Karaahmet F, Kurt K. Fertil Steril. 2012 Nov;98(5):e27, acotando el número de anormalidades bioquímicas interpretables como hepatotoxicidad a tres casos: Solo 1 caso tuvo elevación severa y se manifestó a los 12 meses de uso de flutamida. En otros 2 casos, la elevación de transaminasas fué moderada y se presentó a las 4 y 16 semanas de uso de flutamida.
No conocemos la frecuencia exacta de muestreo en ese estudio, como para recomendar una frecuencia de controles de transaminasas y eventualmente gama glutamil transpeptidasas, pero sería razonable un amplio margen de seguridad, obtener una muestra basal, antes del inicio de flutamida, a los 30, 60, 90, 120 y 180 dias y luego podría ser trimestral hasta el año y medio.
Flutamida es la terapia más efectiva para reducir el efecto del hiperandrogenismo (JCEM 2008;93(4):1153-60), (Hum Reprod Update. 2012;18(2):146-70), se ha sugerido su uso cuando los AC hormonales no son suficientes (JCEM 2008 Apr;93(4):1105-20) y se requieren dosis menores cuando se reduce la tasa de andrógenos libres circulantes mediante intervenciones antigonadotrópicas, como es el caso de los anticonceptivos hormonales. La hepatotoxicidad es dosis dependiente, según se concluye por ser más frecuente en hombres con cáncer de próstata, en quienes se usan dosis de 750 mg diarios o más.
Se investigan otros bloqueadores de receptor de andrógenos, bicalutamida y nilutamida con potencia similar a flutamida, pero no están exentos del riesgo de hepatotoxicidad y no han sido evuados en mujeres. Hay drogas en fase I de investigación, en modelos animales de cáncer de próstata, con 3,7 mayor afinidad por el receptor de andrógenos (EM-5854) y su metabolito EM-5855, con afinidad 94 veces mayor que bicalutamida, ninguno de ellos con evidencia de aplicabilidad en mujeres para reducir los efectos del hiperandrogenismo.
Comentario por Dr. Sergio Brantes
Comentarios sobre "Metanálisis sobre seguridad en los tratamientos de síndrome de Ovarios Poliquísticos"
Domecq JP, Prutsky G, Mullan RJ, Sundaresh V, Wang AT, Erwin PJ, Welt C, Ehrmann D, Montori VM, Murad MH. Adverse effects of the common treatments for polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis.
Resumen de Abstract:
Investigadores de la clínica Mayo identificaron 22 estudios (20 aleatorizados), elegibles para realizar un metanálisis sobre los efectos colaterales de los anticonceptivos (AC) hormonales, metformina y drogas antiandrogénicas en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos (SOP).
El criterio de selección fue haber recibido el agente de elección por al menos 6 meses e incluir informes sobre efectos adversos.
Ningún estudio informó efectos adversos severos, tales como acidosis láctica, episodios tromboembólicos, toxicidad hepática, cáncer incidente o abortos.
El metanalisis demostró que no hubo cambio significativo en el peso en usuarias de AC hormonales o flutamida.
Evidencia indirecta proveniente de poblaciones sin SOP ha demostrado que la metformina no aumenta el riesgo de acidosis láctica, solamente ha habido reportes de casos de toxicidad hepática con flutamida (evidencia no comparativa) y riesgo relativo aumentado de tromboembolismo venoso con AC hormonales, pero con riesgo absoluto muy bajo.
La evidencia no fué concluyente en mortalidad cardiovascular y cáncer.
Comentario:
El informe no encuentra efectos adversos severos, tales como acidosis láctica, episodios tromboembólicos, toxicidad hepática, cáncer incidente o abortos, relacionados con los tratamientos comunes del SOP.
Es del mayor interés conocer el riesgo de hepatotoxicidad asociado al agente antiandrógeno flutamida. El análisis reúne reportes de casos e informes en estudios clínicos en que se ha efectuado adecuado seguimiento para este desenlace. Este estudio reune 19 casos de hepatotoxicidad, 8 de ellos en mujeres. Siete de ellos corresponde a casos en mujeres reportados por hepatólogos, reunidos de varios centros, algunas de las cuales recibieron transplante hepático.
El estudio de Ibañez et al. se caracteriza por reducir los niveles de andrógenos mediante AC hormonales que tienen efecto antigonadotropo y algunos de ellos tienen progestinas antiandrogénicas a nivel de receptores de andrógenos. Por tanto, las dosis requeridas de flutamida son un tercio de las usadas en hombres para enfermedades prostáticas, o menores.
En la tabla se resumen los informes seleccionados e incluye los links a su bibliografía.
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Dikensoy,
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Prospectivo,
cohorte
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Mujeres hiperandrogénicas
214 usuarias de flutamida 125 a 250 mg/día, con o sin ACO
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Ningún caso de hepatotoxicidad después de 1 año de tratamiento
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RTC
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Mujeres jóvenes con SOP, 190 usuarias de flutamida 62,5 a 250 mg/día
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Ningún caso de hepatotoxicidad en seguimiento de 3 a 54 meses.
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Serie de
casos
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Hombres con cáncer de próstata o estados hiperandrogénicos en mujeres.
Dosis 750 mg día en hombres, 125 a 250 mg/día en mujeres (sin ACO?)
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10 casos de hepatotoxicidad severa. 7 de 10 casos se relacionaron con uso de flutamida para estado hiperandrogénico
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Garcia-Cortes,
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Serie de casos
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Hombres con cáncer de próstata o estados hiperandrogénicos.
Dosis 750 mg día.
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9 casos de hepatotoxicidad severa. 1 de 9 casos en una adolescente con hirsutismo
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7 casos de hepatitis por flutamida entre 1995 y 2011 Adaptado de Brahm, J et al. Annals Hepatology 2011
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Motivo de indicación
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Edad
|
Días de ingestión
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Bilirrubina
mg/dL
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TGOA
(AST)
UI/mL
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TGP
(ALT)
UI/mL
|
T. Protrombina
|
Hepatitis
|
Resultado después de suspender
flutamida
|
|
Hirsutismo
|
44
|
90
|
4,2
|
390
|
605
|
90%
|
Aguda
|
Bueno
|
|
Hirsutismo
|
27
|
60
|
27
|
1064
|
1803
|
10%
|
Fulminante
|
Bueno
|
|
Hirsutismo
|
32
|
60
|
25
|
1189
|
925
|
38%
|
Aguda
|
Bueno
|
|
Hirsutismo
|
20
|
180
|
20
|
850
|
590
|
15%
|
Fulminante
|
Bueno
|
|
Acné
|
22
|
180
|
25
|
1576
|
1116
|
14%
|
Fulminante
|
Bueno
|
|
Acné
|
21
|
65
|
29
|
2778
|
3360
|
10%
|
Fulminante
|
Bueno
|
|
Alopecia
|
38
|
90
|
44
|
2130
|
1430
|
24%
|
Fulminante
|
Fallece
|
SOCHEG
Sociedad Chilena de Endocrinología Ginecológica